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Modifications épigénétiques et phénotypiques dans la descendance des mères consommant de l’alcool pendant ou même avant la gestation

> Kaminen-Ahola N et al.
Maternal ethanol consumption alters the epigenotype and the phenotype of offspring in a mouse model
PLOSgenetics 2010 ; 6 (1) : e1000811


De nombreuses études ont montré récemment que l’exposition à un stress, à un évènement traumatisant, à une carence nutritionnelle ou bien encore à un toxique ou à une drogue à un stade précoce du développement peut modifier le profil épigénétique du génome et entraîner une maladie à l’âge adulte. Ces modifications concernent notamment la méthylation de l’ADN qui influence de manière durable l’expression des gènes et qui peut se transmettre sur plusieurs générations.
Les auteurs de la présente étude ont analysé les modifications épigénétiques et phénotypiques qui sont induites par la consommation d’alcool chez la souris C57BL/6J. L’hypothèse ici émise est que la programmation gestationnelle et épigénétique du phénotype adulte pourrait être modifiée par une exposition à l’alcool à un stade très précoce de la vie. Les souris ont donc consommé volontairement une solution d’éthanol 10 % (vol/vol) en situation de libre choix (eau ou éthanol) entre le premier et le huitième jour de gestation (pré-implantation, implantation et deux premiers jours de gastrulation). Les mères gestantes consommant de l’alcool présentent un pic d’alcoolémie de 1,2 g/l. Les auteurs ont analysé dans la descendance l’expression d’un allèle sensible aux modifications épigénétiques, l’allèle Agouti viable yellow (Avy), dont le niveau d’expression influence la couleur du pelage des souris. Ce niveau d’expression dépend de modifications épigénétiques correspondant à des modifications de méthylation du gène. La souris C57BL/6J est une mutante nulle (a) au niveau de ce locus Agouti, ce qui se traduit par une couleur de pelage noire. Avy est gain de fonction, une mutation semi-dominante, la couleur du pelage des souris C57BL/6J hétérozygotes (Avy/a) étant une lecture directe de l’activité transcriptionnelle de l’allèle Avy et de la méthylation de l’ADN. Dans l’étude, l’allèle Avy provient des gamètes mâles pour éviter le biais associé à la transmission maternelle dans laquelle le profil épigénétique peut être effacé de manière incomplète entre les générations. Les auteurs ont analysé plusieurs paramètres : la couleur du pelage de la descendance, indiquant ainsi les modifications épigénétiques survenant au niveau de l’allèle Avy, le poids des descendants et la forme de leur crâne.
Les résultats montrent que la consommation volontaire d’alcool à 10 % modifie la proportion de souris pseudo-agouti Avy : 27,5 % versus 13 % chez les souris témoins. Cette augmentation est due à une diminution de l’expression du gène corrélée à son hyperméthylation. Ces résultats démontrent que l’exposition à l’alcool pendant la gestation modifie le niveau de méthylation du gène et donc son niveau d’expression, ce qui se traduit par un changement phénotypique dans la descendance. De manière surprenante, le même résultat (25 % versus 13 % chez les souris témoins) est obtenu lorsque les mères ont consommé de l’alcool avant même la conception et sans en avoir consommé pendant la gestation. Ces derniers résultats montrent donc que l’alcool consommé avant la conception entraîne des modifications épigénétiques qui sont transmises à la descendance par les spermatozoïdes. Les auteurs ont aussi observé une hypotrophie, une microcéphalie et une dysmorphie de la face dans la descendance lorsque les mères ont consommé de l’alcool pendant la gestation.
Au final, cette étude confirme que l’alcool induit des modifications d’expression génique via des modifications épigénétiques. En l’occurrence, l’alcool augmente la méthylation du gène Agouti viable yellow, ce qui entraîne une modification phénotypique (couleur du pelage). De manière intéressante, ces modifications peuvent être durables et expliquer des modifications à long terme de l’expression génique. Un résultat majeur est que cet effet de l’alcool peut se transmettre entre générations, et donc que la consommation d’alcool par la mère, et avant même toute conception, peut se traduire par des effets notables dans la descendance.
Ces résultats sont inquiétants puisqu’ils mettent clairement en évidence des effets qui peuvent être durables et qui sont transmissibles entre les générations. Ils confortent aussi l’idée qu’il est impérieux de continuer à promouvoir l’abstinence dès le désir d’enfant et pas seulement à partir du moment de la conception. Il est enfin frappant de constater que ces effets sont observés après une consommation volontaire de solution d’alcool à 10 % chez une souris alcoolo-préférante consommant des quantités d’alcool que l’on peut retrouver chez l’homme. Il semble évident, au vu de ces résultats, de continuer à promouvoir l’abstinence au moins pendant le temps de la grossesse.

Pr M. Naassila
mickael.naassila@u-picardie.fr
Groupe de Recherche sur l’Alcool et les Pharmacodépendances (GRAP), INSERM ERI24, Amiens